En 1993 creé en FLENI la Sección de Movimientos Anormales, en el marco del Departamento de Neurociencias y del Instituto de Investigaciones Neurológicas Raúl Carrea. Desde entonces la investigación clínica ha sido una prioridad para todo el equipo de profesionales a mi cargo dentro de esta Sección. El enfoque ha sido desde nuestro nacimiento la investigación interdisciplinaria y traslacional. Viviendo en un ambiente en el que el contacto con la clínica y la patología es permanente, el punto más importante perseguido por nuestro trabajo ha sido que los resultados de las investigaciones realizadas redunden en transferencia hacia la comunidad.
Actualmente el equipo de trabajo que dirijo involucra a profesionales y estudiantes de las Ciencias Físicas, Biológicas, la Ingeniería y la Medicina. Sumados al Staff Médico contamos con estudiantes grado, doctorado y post doctorado.
El espectro de investigaciones que realizamos en el Grupo de Movimientos Anormales incluye desde el trabajo de laboratorio básico (electrofisiología en un modelo murino de Parkinson, con desarrollo de herramientas matemáticas complejas para el análisis de señales neurológicas) hasta la aplicación de las herramientas desarrolladas en este contexto a los casos clínicos más complejos.
Las líneas de investigación que hemos desarrollado pueden agruparse en cuatro categorías principales:
1.- Cirugía funcional para trastornos del movimiento,
2.- Evaluación cinemática en movimientos anormales.
3.- Trastornos no motores de la enfermedad de Parkinson.
4.- Diagnóstico presintomático de la Enfermedad de Parkinson.
1.- Cirugía funcional para trastornos del movimiento
El desarrollo de la cirugía funcional ha marcado un antes y un después en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y otros Trastornos del Movimiento en nuestro país. Realizada por primera vez en mi departamento en 1993 luego de haber capacitado a todo el staff en la Universidad de Emory Atlanta USA. Esta técnica es a la vez experimental y clínica, ya que sus efectos positivos en el tratamiento de pacientes avanzados se encuentran demostrados a pesar de que aún no se conocen acabadamente los principios fisiopatológicos que la fundamentan. Más aún, las indicaciones de la neurocirugía funcional se encuentran en crecimiento permanente, por lo cual únicamente un equipo dedicado tanto a la clínica como a la investigación puede llevarla a cabo con el sustento necesario. En diferentes centros de primer nivel alrededor del mundo se lleva a cabo el tratamiento quirúrgico de los trastornos del movimiento, con algunos de cuyos equipos de trabajo nos encontramos en comunicación fluida.
La cirugía funcional para los trastornos del movimiento abrió a su vez dos líneas diferentes de trabajo. Dentro de la primera nos hemos dedicado a evaluar comparativamente los diferentes blancos quirúrgicos (Globo Palido, Nucleo Subtalamico) y las técnicas ablativas de las técnicas de estimulación (Palidotomia, Subtalamotomia, Estimulacion palidal y estimulacion subtalamica). Esto se ha llevado a cabo tanto para la enfermedad de Parkinson como para la Distonía. Varios trabajos de nuestro grupo en los que se compara lesión versus estimulación del globo pálido, así como estimulación subtalamica con subtalamotomía son ampliamente citados en la literatura. El haber logrado demostrar la similitud estadística en los efectos benéficos y adversos de las técnicas de ablación versus las de estimulación ha sido un avance crítico en nuestro campo de trabajo. La importancia de esto es fundamental en nuestro medio, donde las técnicas de estimulación están fuera del alcance de la mayoría de los pacientes. De esta manera hemos conseguido mantener la vigencia de la indicación de las técnicas ablativas, incluyendo así a muchos pacientes en la posibilidad quirúrgica que de otra manera no encontrarían herramientas para el tratamiento sintomático de su enfermedad. Actualmente soy miembro permanente de la “Surgical treatment for distonia task force” perteneciente a la Movement disorders society y la “Surgical treatment for Parkinsons disease task force” perteneciente a la US Parkinsons Disease Alliance, que consisten en grupos de tareas dedicados a evaluar la evolución del procedimiento, sus indicaciones y nuevos avances en el área.
A su vez, la realización de la cirugía bajo control electrofisiológico ha abierto otra sublínea de investigación que ha sido muy activa en mi laboratorio. Esta segunda línea consiste en el análisis del registro de los diferentes ganglios basales bajo diferentes condiciones. Es importante destacar que la existencia de esta línea de trabajo vuelve imprescindible el carácter interdisciplinario del Grupo de Movimientos Anormales, ya que el control electrofisiológico de la implantación de los electrodos de estimulación, el cual es llevado a cabo utilizando técnicas de microregistro, requiere la asistencia durante el acto quirúrgico de profesionales expertos en el área de análisis de señales. Nuestros logros dentro de esta línea de trabajo han sido significativos, habiendo logrado incluso la descripción novel de las características electrofisiológicas de la zona incerta, la que previamente no había sido descrita. Se han descripto los cambios electrofisiologicos inducidos por la ldopa asi como se han publicado hipotesis de la genesis de las diskinesias y sobre el efecto protector de los bloqueantes NMDA luego de dichos trabajos. Se han desarrollado también cocientes matemáticos para describir los patrones de descarga del globo pálido y núcleo subtalámico (tonicity score3) aplicados a Parkinson y Distonia, y en la actualidad se están desarrollando nuevas herramientas matemáticas para ser aplicadas tanto en el procesamiento off-line de señales provenientes de registros quirúrgicos como en un modelo murino de enfermedad de Parkinson. Esta interacción permanente entre todos los niveles en que se desenvuelven las diferentes líneas de trabajo constituye el corazón del carácter traslacional de nuestras investigaciones.
Actualmente nos encontramos enfocados en lograr simplificar el procedimiento quirúrgico con el desarrollo de la medición de potenciales de campo (Local Field Potentials, LFP) intraquirúrgicos y estudiar su correlación con los microregistros electrofisiológicos.
2.- Evaluación cinemática en movimientos anormales
La evaluación cinemática de los movimientos es la segunda gran línea de investigación que hemos desarrollado en el laboratorio de Movimientos Anormales. Para llevarla adelante contamos con un sistema optokinético Selspot III y otro ELITE. La utilización de este último se ha focalizado en la evaluación de la marcha. Durante el período inicial de nuestras investigaciones (los primeros 5 años) nuestros estudios se centralizaron en las variables cinemáticas de los movimientos normales en pacientes con enfermedades de los ganglios basales y posteriormente el efecto de la cirugía funcional en la performance de dichos movimientos. Nuestro equipo logró el desarrollo de un coeficiente de calidad de movimiento (QMC), el cual es ampliamente citado y utilizado en la literatura. El QMC describe con exactitud la interrelación entre frecuencia y amplitud de movimiento en movimientos repetidos como representación de la bradicinesia encontrada en la enfermedad de Parkinson. En los últimos cinco años, la incorporación del sistema ELITE amplió el horizonte del laboratorio. En este segundo período se iniciaron los estudios de análisis de la marcha, festinación y bloqueos motores, a través del estudio de la modificación de la posición del centro de masa y centro de presión durante los ciclos de la marcha. En este marco surgió la posibilidad de modificar el centro de masa como tratamiento de la festinación, lo que constituye una línea de investigación actualmente activa en el grupo. Una serie de proyectos que se encuentran en fase de desarrollo incluyen la aplicación de redes neuronales para la clasificación de cinemática de la marcha. Esta clasificación esperamos que brinde un beneficio significativo para aquellos pacientes con alteraciones incipientes de la marcha que no pueden ser definidas por la descripción clínica.
3.- Trastornos no motores de la enfermedad de Parkinson
Los síntomas no motores de la enfermedad de Parkinson han sido sistemáticamente subestimados a través de los años. Sin embargo, hoy tenemos en claro que estos constituyen una de las fuentes de mayor discapacidad para los pacientes. Numerosos trabajos nuestro Grupo de Investigación han explorado la demencia, depresión y apatía en la enfermedad de Parkinson. Estos han tenido un importante impacto de citación en la literatura, a tal punto que Cambridge University Press solicitó hace algunos años plasmar nuestra experiencia en un libro de dicha editorial 4 que actualmente cuenta ya con una segunda edición. Este trabajo se llevó a cabo en colaboración con el Dr. Sergio Starkstein, quien se encuentra en la universidad de Perth Australia y con quién mantenemos un vínculo activo de trabajo. Las líneas que sostenemos abiertas con el Dr. Starkstein incluyen el miedo a las caídas y el efecto del deterioro cognitivo y la ansiedad sobre la marcha en los pacientes parkinsonianos. Este trabajo involucra la evaluación cinematica de la marcha y el desarrollo de escalas que se encuentran en proceso de validación.
Otro síntoma no motor que ocupa parte de nuestras actividades es la sialorrea. Hemos desarrollado y validado una escala para cuantificar dicho síntoma que fue traducida a otros idiomas y validada para este fin en otros países. Hemos desarrollado también una formulación intrabucal novel de tropicaimida para el tratamiento de dicho síntoma, la que fue patentada en USA. Esta formulación motivó que hayamos ganado en 2008 el premio científico internacional al desarrollo clínico de la Fundacion Michael Fox.
En este momento la hiposmia es nuestro mayor motivo de atención en esta área no motora. Nos encontramos en la fase tardía del análisis de una escala para su medida y en el desarrollo de un test local objetivo para tal fin. Este síntoma se encuentra en este momento en el centro de la escena de la enfermedad de Parkinson, ya que se piensa que podría anticiparse hasta 20 años al desarrollo de cualquier síntoma motor de la enfermedad de Parkinson.
4. Estamos en los últimos años poniendo a punto la utilización de imágenes de transportador de dopamina (DAT scan) y 18-F Dopa para el diagnóstico pre sintomático de Enfermedad de Parkinson en poblaciones de riesgo enriquecidas por la presencia de síntomas premotores, principalmente hiposmia. Ambos ligandos se encuentran en fase de aprobación para su uso en ANMAT.
