Se trata de un paso clave para el estudio de los mecanismos moleculares que conllevan al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y para su potencial uso en terapias. El modelo se basa en la tecnología de las células madre pluripotentes inducidas (iPSC).

Un grupo de investigadores del Laboratorio de Investigación Aplicada a Neurociencias (LIAN) de Fleni logró desarrollar un modelo in vitro de la enfermedad de Alzheimer hereditaria a partir de las células de un paciente. Se trata de un avance de gran importancia, ya que en un futuro podría ser una herramienta muy útil para investigar y probar tratamientos para esta demencia.

“El tema de la modelización de las enfermedades, es decir, con qué modelo cuento para investigar y ensayar distintos recursos diagnósticos y terapéuticos sin tener que hacerlo inicialmente en un ser humano, es un tema crítico para la medicina. Y este modelo es una posibilidad para esto”, explicó el doctor Gustavo Sevlever, director de Docencia e Investigación en Fleni.

Durante mucho tiempo, los únicos modelos disponibles para estas investigaciones eran los animales de laboratorio. Sin embargo, en la actualidad, los científicos trabajan cada vez más con modelos creados a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPSC, por sus siglas en inglés), que es lo que hizo el grupo de investigadores del LIAN liderado por el doctor Leonardo Romorini, investigador adjunto CONICET, para desarrollar un modelo in vitro de enfermedad de Alzheimer hereditaria.

El descubrimiento que sentó las bases

El Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa irreversible cuya frecuencia aumenta con la edad. Está considerada la demencia más frecuente en mayores de 65 años y uno de sus principales síntomas es la pérdida de la memoria. A su vez, existen dos formas principales de la enfermedad: la familiar, poco habitual y determinada genéticamente, y la no familiar o esporádica, que es la que afecta a más del 95 por ciento de los pacientes. Si bien la variante familiar o genética es menos frecuente, su estudio puede brindar claves muy importantes para comprender la enfermedad.

A mediados de 2019, un equipo de investigadores de Fleni y CONICET dirigido por Ezequiel I. Surace  detectó, tras estudiar a una familia argentina, una mutación genética no reportada previamente en uno de los genes asociados a la enfermedad de Alzheimer familiar, el PSEN1. El descubrimiento, de trascendencia mundial, fue publicado en la revista científica Neurobiology of Aging.

En base a las células de uno de estos pacientes, el equipo del LIAN logró fabricar células madre pluripotentes inducidas in vitro (es decir, en el laboratorio) con la alteración original del paciente. “Obtener esta colonia de células madre y hacerla crecer fue un trabajo de tres años, pandemia de por medio. Se trata de una colonia homogénea, es decir, que todas las células presentan la alteración del donante”, explicó la licenciada en Ciencias Biológicas Luciana Isaja, becaria doctoral CONICET, quien llevó a cabo este proyecto en el LIAN.

De acuerdo con el doctor Sevlever, la colonia de células obtenida por los investigadores del LIAN representa un logro enorme. “Se dice fácil, pero poder demostrar que la mutación de la célula que se encuentra en el medio de cultivo es la misma mutación que la que se encontró en el paciente es un trabajo infernal”, apuntó.

Por qué es importante

Las células madre son células que tienen la capacidad potencial de fabricar la mayoría de los tejidos, por eso son claves para la investigación. En un principio se obtenían a partir de embriones humanos, lo que generó una fuerte discusión ética. Sin embargo, en 2007, el médico japonés Shinya Yamanaka revolucionó la medicina al obtener células madre a partir de células de la piel de un adulto, lo que le valió el Nobel de Medicina en 2012. Estas células fueron llamadas células madre pluripotentes inducidas (iPSC) o “células de Yamanaka”.

“Una de las grandes ventajas de estas células iPSC es que son muy útiles para la modelización de las enfermedades”, señaló el doctor Sevlever. “Si en el caso de una enfermedad hereditaria, como el Alzheimer hereditario, donde hay un gen alterado que provoca la enfermedad, logro obtener estas células madre a partir de la piel y fabricar luego neuronas, cuento con un modelo in vitro de una enfermedad hereditaria muy fiel y relativamente inagotable, porque esas células se reproducen”, afirmó.

Hacia un modelo más completo

El próximo paso para los investigadores de Fleni es fabricar células madre neurales y organoides cerebrales (cultivos tridimensionales) a partir de las células madre pluripotentes inducidas para avanzar con las investigaciones.

Luego, junto con la tecnología de edición genómica dirigida (sistema CRISPR-Cas9, comúnmente llamado “tijera genética”, por el que las científicas Emmanuelle Charpentier y Jennifer A. Doudna ganaron el Nobel de Química en 2020), se buscará revertir la mutación para dilucidar si esta mutación recientemente reportada está asociada al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Esto permitirá establecer de qué forma las alteraciones genéticas impactan en el desencadenamiento de la enfermedad y en la respuesta a un determinado tratamiento.

“Uno de los problemas de la clínica actual es la falta de fármacos para la enfermedad de Alzheimer y el gasto que se genera en producir fármacos que fallan en los distintos estadios clínicos. Esto imita de cierta manera lo que ocurre en el paciente. Sirve como complemento de los modelos existentes. Esa es una de las potencialidades que tiene este proyecto más a futuro”, añadió la licenciada Isaja.

El doctor Sevlever coincidió en esta idea y agregó; “Si nosotros logramos reparar el daño genético en estos modelos, puede ser un desarrollo muy interesante para una aplicación en escala de una medicación para enfermedades genéticas”.